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免疫疗法的潜力

 

免疫疗法有对抗多种类型癌症的潜力。这一概念自从被引入临床研究以来，已经见证了很多治疗奇迹的发生。麻省理工学院（MIT）的合成生物学项目负责人卢冠达教授表示，“最近许多临床数据表明如果可以正确地刺激免疫系统，就可以让它来识别癌症，其中，最好的治疗案例来自免疫检查点抑制剂：癌症阻碍T细胞的肿瘤杀伤信号时，使用抗体阻断这些抑制信号，就能使免疫系统恢复抗癌战斗。”

 

但他同时也指出，免疫疗法并不是万能的，它依然受限于肿瘤特异性抗原（对特定的癌症类型有响答）的缺乏，而且存在一定的治疗毒性，这对全身治疗来说是个很大的障碍。更重要的是，治疗方案并不是在所有的案例中都会成功，即使是在最佳案例中，也只有30%-40%的癌症患者对免疫疗法给出应答。

 

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免疫疗法发展

 

目前许多研究人员正在开发新的联合免疫疗法，希望通过将几种不同但是互补的疗法结合起来，从而促进免疫系统的抗癌活性。卢冠达教授也是众多投身该研究的科学家之一，“我们需要开发一种更具有特异性、靶向性的免疫疗法，能够仅在肿瘤位点处起效，而不是在整个身体系统内进行治疗，”他说道，“同时 ，我们也希望可以通过多种免疫疗法，从多重渠道刺激免疫系统。”

 

为了实现这一目标，卢冠达和MIT博士后Lior Nissim 和 Ming-Ru Wu组成的团队构建了一个用DNA编码的基因电路，可区分癌细胞和非癌细胞。

 

电子工程中的数字逻辑概念“与门”（AND gates）为卢冠达教授提供了灵感——只在同时输入A和B才会开启下一步。因此卢冠达教授计划设计出一种“基因电路”，当与癌症相关的A和B同时发生时，可以开启免疫系统的应答功能对癌细胞进行攻击。

 

图片来源Cell: 卢冠达教授的基因电路设计

 

癌细胞区别于正常细胞的特性为研究人员提供了可取之处。癌细胞内部有着独特的基因表达谱，基于这一点，卢冠达教授和他的团队开发了一段设计好的DNA序列作为合成启动子，该启动子能与癌细胞特异蛋白相结合，仅在癌细胞中启动基因表达并使得启动子开启。

 

卢冠达教授说“只有当两个癌症启动子都活跃的时候，基因电路才会开启。”但是这个对癌细胞来说却是致命的。一旦激活，它就会产生具有免疫原性的细胞表面蛋白、细胞因子、趋化因子、以及免疫检查点抑制剂抗体。在免疫系统看来，这简直就是癌细胞的自投罗网。它们也会毫不留情，将癌细胞消灭。

 

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体外和动物实验

 

为了验证这个体系是否真的可以如设计这般针对性的杀死癌细胞，卢冠达教授进行了一系列体外实验来验证这一体系的可行性。当“基因电路”在体外进行测试时，研究人员发现它可以有效地让免疫系统发现并攻击卵巢癌细胞，而不影响其他非致癌性的卵巢细胞。

 

随后，他们将实验推进到了动物体内。在小鼠模型中，当接种有人类卵巢癌的小鼠遇到这一“基因电路”时，它同样能杀死癌细胞，而不伤及周围的正常细胞。

 

图片来源Cell: 小鼠体内，基因电路（SCIP，右）有效减少了小鼠的肿瘤，明显优于只表达表面抗原（STE，中）的对照组，以及未处理组（左）

 

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光明的应用前景

 

这一体系有望应用于其他多种癌症的治疗。卢冠达证实，他们也发现了能选择性用于乳腺癌的启动子。当植入基因电路时，它能让乳腺癌细胞与其他细胞区分开来，靶向乳腺癌细胞而不是其他类型的细胞。

 

同时研究人员也指出，这一体系不仅可以用来治疗癌症，还可以治疗其他与免疫系统有关的疾病，如类风湿性关节炎、炎性肠病、或是其他自身免疫疾病。这也是 卢冠达 教授与他的团队未来的研究方向之一。

 

参考文献

Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy. Cell, October 2017, DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.049